I 'Black Snake Moan' finder den gudfrygtige blues guitarist Lazarus (Samuel L. Jackson) en dag en bevidstløs, halvnøgen pige på vejen udenfor sit hus.
Rae (Christina Ricci) har været udsat for seksuelle overgreb i sin barndom og hun har et konstant behov for opmærksom hed og bekræftelse.
Ægte følelser og kærlighed har hun dog langt svære ved at finde og fastholde især i forholdet til kæresten Ronnie (Justin Timberlake).
Lazarus ser det nu som sin opgave, at lærer Rae at stole på andre mennesker og at omsorg og næstekærlighed ikke er det samme som seksuelle modydelser.
