'Hvad med Monica' handler om gymnasiepigen Louise, hvis liv vendes på hovedet, da bedsteveninden Monica bliver voldtaget til en fest, hvor Louise har efterladt hende alene. Monica er tynget af skyld, og beslutter sig derfor for at finde ud af hvem, der har gjort det.
Det bliver dog kompliceret, da anklagen falder på den mystiske outsider, Thais, som Louise har forelsket sig i.
Monica skal beslutte om hun skal tage Monica og vennernes parti eller hun skal følge sit hjerte og forsvare Thais, som hun mener er uskyldig.
Serien er baseret på podcasten 'Det med Liv' skrevet af Julie Budtz Sørensen, der også har været hovedforfatter på 'Hvad med Monica'. Det er en klassisk coming-of-age-historie fortalt med krimielementer.