Serien handler om Citadel, der faldt for otte år siden. Det dengang uafhængige og globale spionbureau havde til opgave at sørge for alle menneskers sikkerhed og tryghed, men blev ødelagt af agenter fra det magtfulde forbrydersyndikat, Manticore.
Med Citadels fald fik eliteagenterne Mason Kane (Richard Madden) og Nadia Sinh (Priyanka Chopra Jonas) slettet deres hukommelse, da de med nød og næppe undslap med livet i behold. Siden da har de levet i skjul og opbygget nye liv under nye identiteter uden at kende deres fortid.
Lige indtil en aften, hvor Mason bliver opsporet af sin tidligere Citadel-kollega, Bernard Orlick (Stanley Tucci), som desperat har brug for hans hjælp for at forhindre Manticore i at etablere en ny verdensorden. Mason opsøger sin tidligere partner, Nadia, og de to spioner begiver sig ud på en mission, der fører dem verden rundt i et forsøg på at stoppe Manticore.
Richard Madden spiller hovedrollen som Mason Kane sammen med Priyanka Chopra Jonas som Nadia Sinh. Stanley Tucci har rollen som Bernard Orlick, Lesley Manville som Dahlia Archer, Osy Ikhile som Carter Spence, Ashleigh Cummings som Abby Conroy og danske Roland Møller som Anders Silje og Davik Silje med flere andre.
'Citadel' er produceret af Amazon Studios og brødrene Russos AGBO - instruktørduoen, der bl.a. stod bag Avengers: Infinity War og Avengers: Endgame.
'Citadel' er begyndelsen på en ny global franchise. 'Citadel' og de efterfølgende serier foregår i hele verden med sammenhængende historier. Hver enkelt Citadel-serie er skabt lokalt og produceret og filmet i den pågældende region. Der er allerede igangsat serier i henholdsvis Italien og Indien.